Уремический зуд (Pruritus uraemicus)

Ответить
Аватара пользователя
Igor Matyukhin
Сообщения: 227
Зарегистрирован: 22 мар 2013, 22:37

Уремический зуд (Pruritus uraemicus)

Сообщение Igor Matyukhin » 21 июн 2014, 17:47

Хронический зуд (по МКБ 10 зуд шифруется L 29)- очень важная проблема многих гемодиализных пациентов. Внимание ей уделяется мало как по причине разной интенсивности клиники, так и по той причине, что зуд не является угрожающим состоянием. И, конечно, отсутствие понимания патогенеза уремического зуда, действенного его лечения приводит к уходу от решения проблемы.
О хроническом зуде можно говорить при соответствующей клинике в течение 6 недель и более. В основе- дерматологические, неврологические заболевания, патология внутренних органов.
Впервые хронический зуд описали Rosenthal в 1931 и Chargin в 1932. Авторы отмечали частоту встречаемости зуда в 13%.

Физиология и патофизиология
Как и боль, зуд имеет значение в рамках сенсорной защитной реакции организма. Физиологические механизмы зуда объясняются пока не в полной мере. В коже имеются нервные окончания с множеством различных рецепторов, активацией которых вызываются нервные сигналы, проводимые в ЦНС с последующей ответной реакцией. Считается, что имеется как минимум 2 различных типа нервных волокон (механо-нечувствительные С-волокна, гистамин-опосредованный зуд, и полимодальные С-волокна). Импульс доходит до спинного мозга, далее- в головной мозг, вызывая в итоге активацию чувствительных и моторных зон коры. Как и при возникновении боли, обработка импульсов в ЦНС играет важную роль в восприятии качества и интенсивности зуда.
Патофизиология зуда при болезненных состояниях сложна и объяснена лишь частично. Мы исходим из того, что воспалительные клетки и кератиноциты в коже высвобождают большое количество пруритогенных медиаторов, возбуждают сенсорные нервные окончания,ведут к росту. Эта концепция объясняет усиленный зуд при внутренних заболеваниях, начинающийся первично без воспалительных изменений кожи.

Эпидемиология уремического зуда
Зуд у диализных пациентов и пациентов с ХПН является частым и очень мучительным, тяжело купируемым симптомом. Более 50% гемодиализных пациентов страдают от хронического зуда. По перитонеальному диализу данных меньше, но имеющиеся сведения позволяют предположить схожие значения.

Патогенез
Возможными пруритогенными факторами являются помимо других- ПТГ и гистамин. Давно известно, что выраженный зуд у пациентов с ВГПТ после паратиреоидэктомии значительно снижается [Massry S, N Engl J Med 1968; 279:697; Hampers CL,N Engl J Med 1968; 279:695]. Но некоторые данные говорят против ПТГ как источника уремического зуда [Stahle-Bäckdahl M, J Intern Med 1989; 225:411].
Гистамин кумулируется при ХПН, он является классическим медиатором зуда. Против значимой роли гистамина в развитии уремического зуда говорит отсутствие типичных изменений кожи по типу крапивницы, неэффективность антигистаминных препаратов в лечении [Weisshaar E, Exp Dermatol 2004; 13:298].
Роль ксенобиотиков и уремических токсинов пока не объяснена. Влияние повышенных концентраций витамина А в тканях, метастатические микрокальцинаты солей Са и магния также обсуждаются [Blachley JD, Am J Kidney Dis 1985; 5:237]. В небольшом исследовании по 10 гемодиализным пациентам с зудом и без него исследовались различия в Са-связывающем протеине фетуине. Разницы в уровне сывороточного фетуина, са, 25-вит Д не было [Mettang T, NDT plus 2009].

Помимо нейропатических нарушений с возможной пролиферацией рецепторов клеток, вызывающих зуд, могут быть и изменения в ЦНС. Повышенная стимуляция центральных µ-опиоидных рецепторов, возможно, через кумулированные эндорфины или кумулированный эндогенный морфин ведет к повышенному ощущению зуда. Дача налтрексона (пероральный антагонист µ-опиоидных рецепторов) вела к значительному облегчению зуда у уремических пациентов [Peer G, Lancet 1996; 348:1552]. Но автор статьи не подтвердил в собственных исследованиях этот эффект налтрексона [Pauli-Magnus C, J Am Soc Nephrol 2000; 11:514, s.u.]. Другая гипотеза- отсутствие баланса между активностью µ- и κ-опиоидных рецепторов ведет к к активации µ-рецепторов у пациентов с нарушенной функцией почек к зуду, поэтому назначение к-агонистов на лечение может быть обоснованным [Umeuchi H, EurJPharmacol 2003; 477:29].
Новые исследования говорят, что микровоспаление на уровне кожи может вести к уремическому зуду. Можно показать, что диализные пациенты с зудом имеют повышенный уровень СРБ [Virga G, Nephrol Transplant 2002; 17:2164; Kimmel A, Nephrol Dial Transplant 2006; 21:749] и относительное повышение провоспалительных ТН-1-клеток, IL-6 [Kimmel M, Nephrol Dial Transplant 2006; 21:749].

Клиника
Локализация участков зуда различна. У 25-50% пациентов- генерализованный зуд. Особенно часто- зуд спины, фистульной руки, лица.
Часто кожа гемодиализных пациентов с зудом не отличается от таковой у пациентов без зуда. В то же время, наблюдаются вторичные кожные изменения, предположительно вызываемые царапинами.
Помимо кожных экскориаций и рубцов в некоторых случаях отмечается Prurigo nodularis (почесуха) с иногда суперинфицированными гиперпигментированными и изъязвленными узлами различных размеров.

Терапия
Возможности лечения ограничены. Большинство исследований по этой теме сложно оценить с точки зрения слабого дизайна, маленькой численности исследуемых.
Терапевтические мероприятия:
-топическое лечение
-системное лечение антагонистами µ-опиоидных рецепторов и агонистами л-опиоидных рецепторов
-габапентин
-противовоспалительные медикаменты
-УФО
В большинстве случаев трансплантация почки ведет к исчезновению зуда [Altmeyer P, Hautarzt 1986; 37:217]. Здесь следует отметить, что эффект сохранялся и через 3 года после трансплантации (ALTMEYER et al., 1986), но пациенты находятся на иммуносупрессии, и вопрос остается открытым, что избавляет пациента от зуда- восстановление почечной функции или иммуносупрессия (METTANG, 1996,
METTANG et KUHLMANN, 2003, BACHARACH-BUHLES et ALTMEYER, 2004).
Позитивное влияние на интенсивность зуда отмечается у эффективного гемодиализа (Kt/V > 1,2) (MASI et COHEN, 1992, HIROSHIGE et al., 1995, SCHWAB et al., 1999, KATO et al., 2000).



УФО
Еще в 70-х годах Gilchrist сообщал об эффективности УФО у пациентов с уремическим зудом. У 9 из 10 пациентов наблюдалось значимое снижение зуда при использовании длинноволновой части УФ-диапазона [Gilchrest BA, Ann Intern Med 1979; 91:17].
Далее последовал ряд исследований по этой теме, но метаанализ не отмечал каких-либо статистически значимых изменений при лечении [Tan JK, J Amer Acad Dermatol 1991; 27:811].
Также все знают о рисках повышения частоты встречаемости злокачественных опухолей кожи при УФО. Поэтому осторожность особенно у пациентов, которые возможно уйдут на трансплантацию почки с последующей иммуносупрессией.

Пентоксифиллин
Это мягкий TNF-Alpha-ингибитор с подтвержденными в многочисленных исследованиях иммуномодуляторными эффектами. С учетом представлений о микровоспалительном генезе уремического зуда 7 гемодиализным пациентам с выраженным зудом в течение 4 недель назначались 600 мг пентоксифиллина [Mettang T, Nephrol Dial Transplant 2007; 22: 2727]. Только у 3 из 7 пациентов терапия продолжалась этот срок, у остальных она была прекращена по причине развития побочных эффектов. Пациенты, пролеченные все 4 недели, сообщали о значительном положительном эффекте в отношении выраженности зуда. Этот эффект сохранялся много недель после прекращения лечения. Но переносимость этого препарата (в указанной дозе) позволяет использовать его лишь в исключительных случаях.

Талидомид
Используется в лечении множественной миеломы, в лечении после пересадки костного мозга. Талидомид снижает продукцию TNF-alpha лимфоцитами. Показана эффективность его в лечении уремического зуда [Silva SR, Nephron 1994; 67:270].
В плацебо-контроолируемом рандомизированном двойном слепом исследовании по лечению рефрактерного к терапевтическому лечению уремического зуда талидомид вел к улучшению клиники (на 50% по шкале зуда). Точный механизм эффективности препарата в этом отношении неизвестен. Помимо описанной выше супрессии TNF-alpha-продукции возможны и центральные тормозящие эффекты препарата [Daly BM, Acta Derm Venereol 2000; 80:24].

Габапентин
Ранее применялся в качестве противосудорожного средства. Этот препарат оказывал модулирующий эффект при боли особенно у пациентов с диабетической нейропатией. В ранрандомизированном плацебо-контролируемом исследовании по 25 гемодиализным пациентам было показано, что 300 мг габапентина 3 раза в неделю перорально драматически снижали уремический зуд (интенсивность зуда с 8.4 до 1.2 в конце лечения в течение 4-х недель по шкале зуда) [Gunal AL, Ne­phrol Dial Transplant 2004; 19:3137].
Последующее двойное слепое исследование по 34 гемодиализным пациентам 100 мг габапентина 3 раза в неделю вело к схожим результатам [Razeghi E, Ren Fail 2009; 31:85].
Уровень побочных явлений в обоих исследованиях был низким. Новые наблюдения показывают, что прегабалин также эффективен в лечении уремического зуда.

Антагонисты µ-опиоидных рецепторов
Налтрексон
Двойное слепое исследование показало, что системное лечение пероральным антагонистом µ-опиоидных рецепторов налтрексоном в течение 1 недели у 15 пациентов с тяжелым диализ-ассоциированным зудом вело к почти полному исчезновению зуда [Peer G, Lancet 1986; 348:1552].
Автор статьи провел двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по 23 пациентам с уремическим зудом, которые до этого безрезультатно лечились другими препаратами, 50 мг налтрексона в течение 4-х недель. 16 из 23 пациентов закончили исследование. Зуд снижался на 29% (по шкале VAS 0-10) и на 17.6% по шкале зуда. В плацебо-группе- на 16.9% и 23% соответственно [Pauli-Magnus C, J Am Soc Nephrol 2000; 11:514]. Разница была статистически незначимой.
Результаты этих исследований противоречивы. В первом исследовании включались пациенты с зудом по шкале VAS 10, в последнем- 6. Это и другие отличия (например, диализное лечение, разница в стиле жизни, питании и т.д. ) могут объяснять различия в результатах.

Агонисты к-опиоидных рецепторов
Налфурафин
К-опиоидные рецепторы частично оказывают антагонистические эффекты к µ-опиоидным рецепторам, поэтому к-агонисты могут подавлять морфининдуцированный зуд. Это позволяло рассчитывать на эффект при уремическом зуде [Umeuchi H, Eur J Pharmacol 2003; 477:29].
Метаанализ по 2 рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым исследованиям по 144 гемодиализным пациентам с уремическим зудом показал, что лечение налфурафином снижало зуд. Препарат назначался 3 раза в неделю в/в на гемодиализе в течение 4-х недель. Побочные явления отмечались редко. Отличия с плацебо-группами были значимыми [Wikström B, J Am Soc Ne­phrol 2005; 16:3742].
Японцы в рандомизированном проспективном плацебо-контролируемом исследовании на 337 гемодиализных пациентах с зудом применяли налфурафина гидрохлорид перорально 2.5 и 5 мг в день на протяжении 2 недель [Kumagai H, Nephrol Dial Transplant 2010; 25:1251].
Через неделю лечения интенсивность зуда по VAS-шкале 0-100 снижалась в группе препарата на 22 (5 мг) и 23 (2.5 мг), в плацебо-группе- на 13. Разница была статистически значимой. Побочные явления (среди прочих- нарушения сна) в группах препарата были значимо выше. Помимо этого, наблюдалось быстрое прекращение результатов лечения после окончания лечения.
Изображение
агонист kappa-опиоидных рецепторов Nalfurafine

Крем с гамма-линоленовой кислотой
Локальное лечение высококонцентрированныи гамма-линоленовыми кислотами (эссенциальные животные кислоты, содержащиеся в т.ч. растительных семенах) исследовалось на 17 пациентах с тяжелым рефрактерным уремическим зудом в течение 6 недель. Интенсивность зуда по VAS-шкале 0-100 снижалась с 75 до 30 (в плацебо-группе- с 72 до 67.5) [Chen YC, Am J Kidney Dis 2006; 48:69]. Механизм действия непонятен. Рассматривается возможность участия этих кислот в образовании противовоспалительно действующих простагландинов. Нежелательные явления не отмечались, что позволяет использовать их в лечении пациентов с уремическим зудом.

Кремы, содержащие такролимус
Использование этих средств при изменениях кожи в рамках атопического дерматита в ряде случаев ведет излечению симптоматики [Gianni LM, Ann Pharmacother 2001; 35:943].
Еще в 90-е годы мы лечили 3-х пациентов с очень мучительным зудом кремом с 0.03% такролимусом 2 раза в день. 2 из 3 пациентов излечились от зуда, третий отмечал значительное улучшение ( 7 до 3 по 10-бальной шкале). После прекращения лечения симптоматика восстановилась. Значимых побочных явлений не наблюдалось [Pauli-Magnus C, Perit Dial Int 2000; 6:802].
Позже проводились исследования и другими авторами [Kypers DR, Nephrol Dial Transplant 2004; 19:1895] по 25 пациентам также с доказанным эффектом.
исследование американцев по 22 гемодиализным пациентам [Duque MI, J Am Acad Dermatol 2005; 52:519] показало эффект и в группе плацебо, что сами авторы в итоге связали с основой крема (и без такролимуса). Побочных эффектов также не наблюдалось.

Изображение
типичные изменения кожи при уремическом зуде. На первом слайде- следы расчесов на ноге с экскориациями, на втором- гиперкератические узлы, частично с экскориациями (Prurigo nodularis), на третьем слайде- глубокие рубцы на плечах, спине гемодиализной пациентки.

Изображение
алгоритм лечения хронического зуда

http://sundoc.bibliothek.uni-halle.de/d ... 026/t7.pdf
Prof. Dr. Thomas Mettang- http://www.medicom.cc/medicom-de/inhalt ... uritus.php
Последний раз редактировалось Igor Matyukhin 22 июн 2014, 16:23, всего редактировалось 3 раза.
что нельзя вылечить, нужно перетерпеть (Sir Ahmed Salman Rushdie)

Аватара пользователя
Igor Matyukhin
Сообщения: 227
Зарегистрирован: 22 мар 2013, 22:37

Re: Хронический зуд

Сообщение Igor Matyukhin » 22 июн 2014, 16:13

один из алгоритмов при выявлении хронического зуда:
Изображение

О лечебных мероприятиях:
Если исключены причины развития зуда, не связанные с ХПН, лечебные мероприятия-
1. Диализная доза (с увеличением интенсивности диализа все ясно, предпочтение- времени; кратность, конечно, хорошо, но малореально в большинстве случаев).
2. минерально-костные нарушения при ХБП- лечение ВГПТ (консервативное, оперативное)
3. Локальные средства-
- крем с капсаицином 0.025% (3-6 раз в день)
Капсаицин- алкалоид, содержащийся в стручковом перце, который при местном применении связывается в коже с ванилоид-рецепторами1 в сенсорных волокнах (капсаицин- агонист ванилоидных рецепторов 1 типа- VR1) и через внутриклеточный подъем кальция и деполяризацию нервных волокон происходит экзоцитоз секреторных везикул с субстанцией-Р нервных волокон С-типа (опустошение везикул), тем самым воздействуя на рецепторы зуда. Из-за высвобождения нейропептидов с началом терапии возникают дизэстезии в области применения. Лимитирует использование крема необходимость многократного применения (3-6 раз в день), что затруднительно при генерализованном зуде. Препарат имеется в продаже в виде мазей, кремов; содержит разную концентрацию алкалоида. Например- мазь Никофлекс
Изображение
содержит 0.015% капсаицина,

мазь Эспол- Изображение 0,1% капсаицина

- мазь с такролимусом 0.03% (2 раза в день)
например-
Изображение
Такролимус тормозит локальное образование противовоспалительных потенциально пруритогенных цитокинов. Возможно и прямое действие препарата на нервные окончания.

- составы с гамма-линоленовой кислотой
например-
Изображение

3. -Уголь активированный- 6 гр/сут
-холестирамин (2.5 гр х 2 раза в день)
Оба средства вели в небольших исследованиях к уменьшению выраженности зуда. Возможный механизм- как и при зуде, индуцированном холестазом- торможение кишечной абсорбции пруритогенных веществ (это дискутируемое мнение).
4. Пентоксифиллин 600 мг в/в на гемодиализе (см. выше)
5. Габапентин 300 мг х 3 раза в неделю
6. Агонист kappa-опиоидных рецепторов Nalfurafine (2.5 мг в/в 3 раза в неделю на гемодиализе), как я понимаю, не доступен
7. Антагонист µ-опиоидных рецепторов Налтрексон (50 мг/день). Наверное, это крайняя мера.
8. Антипруритогенное действие эритропоэтинов противоречиво- в одном из исследований был подтвержден эффект, во втором- нет.
9. Антипруритогенное действие антагониста серотонина Ондансетрона (Ondansetron) также не подтвердилось в крупных клинических исследованиях.
10. Талидомид


в т.ч. с использованием материалов-
http://www.aerzteblatt.de/pdf/103/21/a1462.pdf
что нельзя вылечить, нужно перетерпеть (Sir Ahmed Salman Rushdie)

Evgeny Konukhov
Сообщения: 66
Зарегистрирован: 14 май 2013, 09:39

Re: Уремический зуд (Pruritus uraemicus)

Сообщение Evgeny Konukhov » 24 июн 2014, 09:03

Здравствуйте, Игорь. Как всегда спасибо. Но есть вопросы:
1.Изучались ли возможности ГДФ для лечения хронического зуда?
2. Верно ли мое мнение, что исключать надо не только первичные причины зуда не связанные с ХПН, но и индивидуальную реакцию пациента на расходный материал используемый при проведении процедуры?
Заранее благодарен.

Аватара пользователя
Igor Matyukhin
Сообщения: 227
Зарегистрирован: 22 мар 2013, 22:37

Re: Уремический зуд (Pruritus uraemicus)

Сообщение Igor Matyukhin » 24 июн 2014, 11:31

Евгений, что меня очень удивило, так это при немалом объеме работы автор ни слова не сказал о мембранах и ГДФ, совсем ничего. Про реакцию на расходный материал- конечно соглашусь, во 2-ом алгоритме этот момент не обсуждается, но он и был создан, как я понимаю, для дерматологов (но может пригодиться и нам, а то порой мы забываем и про сопутствующую патологию).
Сама работа мне очень понравилась, автор статьи уже давно (судя по его работам) занимается этой темой и публикуется. Реально перечислены препараты, дозы (а то часто рекомендации сводятся только к стандартным фразам про ГДФ, антигистаминные, борьбу с фосфорно-кальциевыми нарушениями), возможный механизм действия.
что нельзя вылечить, нужно перетерпеть (Sir Ahmed Salman Rushdie)

Аватара пользователя
Igor Matyukhin
Сообщения: 227
Зарегистрирован: 22 мар 2013, 22:37

Re: Уремический зуд (Pruritus uraemicus)

Сообщение Igor Matyukhin » 19 апр 2017, 15:33

В "Ärzte Zeitung online" от 10 апреля 2017 года опубликована статья о результатах иследования GEHIS (German Epidemiological Hemodialysis Itch Study)- "Петлевые диуретики против зуда?"
Были рандомизированы 824 пациента из 25 немецких диализных центров, 513 из них принимали петлевые диуретики- фуросемид, торасемид. Диализные пациенты, принимавшие петлевые диуретики, реже страдали от зуда (15% против 25%; aOR 0.62). Ассоциаций с другими принимаемыми препаратами не обнаружено. Связи между интенсивностью зуда и приемом петлевых диуретиков не выявили (возможно, по причине маленькой мощности исследования).
Не выявлено различий в уровнях ПТГ, Р, альбумина, СРБ, мочевины у пациентов, принимавших или не принимавших петлевые диуретики.
Между Kt/V и интенсивностью хронического зуда отмечалась обратная корреляция.
Гипотеза авторов: петлевые диуретики обеспечивают лучший солевой баланс, что защищает от воспалительных реакций, упоминался и возможный прямой противовоспалительный эффект петлевых диуретиков; в таком случае, использование петлевых диуретиков имело бы смысл и при снижении диуреза менее 200-300 мл (когда прием диуретиков обычно прекращается) для обеспечения плейотропных эффектов. Обсуждалась и роль остаточной функции (что может быть значимым в клиренсе уремических токсинов).
Требуются дополнительные исследования.

Удивила частота применения петлевых диуретиков у пациентов на гемодиализе, использование их вплоть до диуреза в 200 мл. Дождемся новых данных.
Интересна корреляция между остаточной функцией и зудом, его интенсивностью (авторы не смотрели), между диализным стажем и зудом. Оказывались ли все пациенты (или большая их часть) с остаточной функцией в группе с диуретиком...
что нельзя вылечить, нужно перетерпеть (Sir Ahmed Salman Rushdie)

Ответить