Низкомолекулярные гепарины в гемодиализе

[Igor Matyukhin]

От одного из отделений поступил вопрос о различии в эффектах внутри группы НМГ, преимуществах одних НМГ перед другими (в отношении развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении 2 типа).
Кратко о самом понятии- гепарин-индуцированная тромбоцитопения 2 типа может развиваться в ответ на применение гепаринов на 5-30 день от начала их использования. Сам характер проблемы- иммунологический. Сопровождается тромбоцитопенией ниже 100 тыс. (а некоторые источники пишут про 50 тыс.) или снижением на 50% уровня тромбоцитов от стартового. Что самое интересное- проявляться все это может тромбозами, т.к. активируются другие механизмы свертывания. (Отступлю от темы- поэтому, как указывает серьезный труд по диализу- повторные тромбозы должны заставить врача подумать и об этой причине при соответствующих анализах). Итак, в идеальном алгоритме лечения обнаружение гепарин-индуцированной тромбоцитопении 2 типа должно сопровождаться отменой гепаринов (любых_ и назначением других препаратов (недоступных и неиспользуемых в России). Т.е. сам переход от НФГ к НМГ в качестве лечебного мероприятия не имеет никакого смысла, т.к. перекрестное образование а\т характерно и для НМГ- в 96-98% случаев (всем нам известный алгоритм: есть подозрение на развитие гепарин-индуцированной тромбоцитопении 2 типа у диализного пациента- замена на НМГ- неправилен). Другое дело, что на НМГ отмечают гораздо более редкое развитие реакций подобного типа (до 0.2% случаев). С другой стороны, есть источники, сообщающие, что нет никаких проспективных исследований, которые подтверждали бы подобное утверждение.

Теперь про НМГ- это обширная группа препаратов, различных по молекулярной массе (cредний молекулярный вес 3000-7000 Да), а в следствие этого- по своим эффектам. Принципиально- чем ниже масса НМГ, тем выше соотношение Anti-Faktor-Xa/-IIa, но и тем выше доля препарата, элиминируемого почками, а следовательно и сильнее кумулятивный эффект (при почечной недостаточности). Хотя я не нашел ни одной работы о кумуляции у гемодиализных пациентов (тем более, о разной кумуляции внутри группы НМГ).
Вот, к примеру, допущенные к использованию в Германии НМГ-


привычные нам в России препараты- дальтепарин (фрагмин), надропарин (фраксипарин), эноксапарин (клексан, гемапаксан).

На следующем слайде- соотношение Anti-Faktor-Xa/-IIa в зависимости от молекулярной массы- чем меньше средняя молекулярная масса молекул НМГ, тем сильнее эффект-


здесь кумулятивный эффект:

[Igor Matyukhin]

НМГ имеют период полувыведения в 2-3 раза больше, чем у НФГ после в/в-введения. Это позволяет вводить НМГ болюсом в начале ГД НМГ связываются с антитромбином и усиливают ингибирование антитромбином факотра Ха и- в меньшей мере- фактора IIa. Соотношение Anti-Xa/Anti-IIa, таким образом, больше у НМГ, чем у НФГ. Сами НМГ отличаются друг от друга молекулярной массой и вследствие этого- свойствами, что не позволяет переносить данные по одному препарату на другие в группе НМГ. В сравнении с НФГ НМГ меньше взаимодействуют с с тромбоцитами и сосудистой стенкой. В некоторых исследованиях показана меньшая потребность в гемотрансфузиях на фоне применения НМГ у диализных пациентов, чем при использовании НФГ; также отмечалась меньшая частота развития HIT II, положительное влияние на липидный профиль. В то же время подтверждения положительного влияния в плане редукции кардиоваскулярной заболеваемости на фоне приема НМГ не выявлено. Также описан следующий положительный эффект НМГ- снижение уровня калия, что может быть актуально для гемодиализных пациентов.
За период с 1985 по 2003 годы теме использования НМГ в диализе были посвящены 34 исследования, 16 из них- по дальтепарину, эноксапарин- в трех исследованиях, надропарин- в 7.
В большинстве исследований подтверждались антикоагуляционные свойства НМГ по предотвращению тромбозов экстракорпорального контура на ГД (по эффективности они не уступали НФГ). В 9 исследованиях пациенты, дополнительно получавшие пероральные антикоагулянты, исключались. Но сопутсвующая терапия варфарином или аспирином могла бы иметь значимую роль в редукции дозы НМГ. Для этого требуются дальнейшие исследования.
В последние годы неоднократно сообщалось об эффективности болюсного введения препарата в начале ГД (вместо обсуждавшегося ранее болюса+инфузии). 4-часовой ГД- рекомендуется доза 70 МЕ/кг. Для 5-6 часовых процедур рекомендуется 5000МЕ.
Большинство авторов сходятся во мнении, что Anti-Xa- активность плазмы 0.4-0.5 достаточна для предотвращения коагуляции. В 3-х исследованиях участвовали и пациенты, получавшие гемофильтрацию (они получали болюс+инфузию).

по материалам EIN ÜBERBLICK ÜBER DIE STUDIENDATEN VON SAGEDAL UND HARTMANN (обзор данных исследований SAGEDAL и HARTMANN)
http://vascularcare.de/vascularcare/wp- ... 2_2004.pdf

[Igor Matyukhin]

Немного о фармакокинетике эноксапарина после ГД

Сообщения о меньших рисках кровотечения после применения НМГ(в сравнении с НФГ) не подтверждались рандомизированными исследованиями.
НМГ имеют преимущественно ренальный путь выведения, что требует осторожности при их применении при ХПН, рядом исследований подтверждалось увеличение периода полувыведения НМГ в 1.36-2.77 раз по сравнению со здоровой популяцией. Сам гемодиализ практически не оказывает влияния на фармакокинетику НМГ, низкопроницаемые мембраны не изменяют плазменную активность анти-Ха, высокопроницаемые мембраны- или эффект не обнаруживается, или отмечается небольшая элиминация НМГ (Например, в этой небольшой работе по поводу снижения активности анти-Ха в зависимости от мембраны - Effects of different dialysis membranes on serum concentrations of epoetin alfa, darbepoetin alfa, enoxaparin, and iron sucrose during dialysis. В в ней сообщается о том, что использование высокопроницаемой мембраны ведет к статистически значимому снижению активности анти-Ха, что может требовать коррекции дозы в сравнении с низкопроницаемыми диализаторами).
Несмотря на значительное количество исследований по НМГ в гемодиализе, мало данных по кинетике препарата после ГД.
В исследовании применялись дозы эноксапарина 60 МЕ/кг, что вызывало подъем анти-Ха- активности до 1.2 IU/ml в первые 2 часа ГД, постепенно снижалась в последующие 2 часа, после ГД- выше 0.4 IU/ml активность держалась еще 6 часов (10 часов после инъекции), выше 0.1IU/ml- до 24 часов после болюса.
Достаточной для антикоагуляции на ГД является анти-Ха-активность 0.4-0.5 IU/ml. Видно, что подобный уровень оказывался на 3-4 часе процедуры, а ранее- много выше. Активность анти-Ха после ГД вплоть до 10 ч после болюса находилась на уровне, рекомендованном для лечения пациентов с венозными тромбозами (0.3-0.7). При этом, сама дозировка в 60 МЕ/кг была ниже рекомендованной производителем в 100 МЕ/кг. Дальнейшее снижение дозы увеличивало риск тромбоза контура.
Таким образом, исследование показало, что пациенты имели риски кровотечений в течение 10 ч после болюса эноксапарина (т.е. 6 часов после процедуры). Это необходимо учитывать при необходимости проведения оперативного вмешательства после процедуры ГД (следует перед планируемой операцией провести ГД без гепарина или с минимальной дозой гепарина).
Регулярное использование эноксапарина не приводило к кумулятивному эффекту (активность через 24-48 часов после инъекции была минимальной). Экстракорпоральный контур перед процедурой промывался физ. раствором с гепарином, но на активность анти-Ха влияние было мизерным (менее 0.2 IU/ml.

по материалам http://ndt.oxfordjournals.org/content/18/11/2348.long

[Igor Matyukhin]

Пока кратко выводы-

Плюсы НМГ:
-удобство (болюсное введение; не исключены ошибки в наборе дозы гепарина; все сталкивались, наверное, с кровотечением из контура, связанным с гепариновым шприцем)
-гораздо реже развивается гепарин-индуцированная тромбоцитопения 2 типа
-меньше гиперкалиемия (супрессия альдостерона гепарином сильнее, чем НМГ)
-НФГ неблагоприятнее в плане развития остеопороза (они меньше увеличивают число и активность остеокластов)
-меньше влияние на липидный профиль (в отличие от гепарин-индуцированной дислипидемии- гепарины сильнее ингибируют липопротеинлипазу)
-активность НМГ после диализа (теоретически, не подтверждено в исследованиях) может быть полезной при кардиоваскулярной патологии (ИБС, окклюзионные заболевания периферических артерий), при проблемах сосудистого доступа, при наличии сосудистых протезов, при венозных тромбозах.
-реже аллергии в сравнении с НФГ


Минусы НМГ:
-активность НМГ и после диализа- при высоком риске кровотечений надо обращать внимание на этот факт (хотя тоже чисто теоретический посыл- большая частота кровотечений также не подтверждалась на фоне приема НМГ). Предстоящие операции (в течение 6-8 часов после ГД) должны учитываться (безгепариновый ГД или низкие дозы НФГ).
-выше цена при сопоставимом антикоагуляционном эффекте на процедуре.

Помним, что
-спорным остается назначение НМГ при уже развившейся гепарин-индуцированной тромбоцитопении 2 типа (перекрестная чувствительность), некоторые работы подтверждают, что перекрестные реакции с дальтепарином натрия после НФГ меньше- 40% http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8555084 хотя другие говорят о 90% "Once HIT is established after exposure to UF heparin, there is a >90% cross-reactivity with LMWH"- http://211.144.68.84:9998/91keshi/Publi ... 1298.x.pdf
-у НМГ нет кумулятивного эффекта при стандартном применении на ГД,
-нет серьезных подтверждений о меньшем/большем риске кровотечений в сравнении с НФГ (хотя в работах обсуждается именно меньший риск кровотечений)
-Элиминация препарата практически не увеличивается при применении высокопроницаемых мембран,
-при дополнительном приеме аспирина или варфарина можно подумать о снижении дозы НМГ (наверное, при использовании варфарина, если уж без него никак не обойтись, лучше думать о снижении дозы НМГ; при использовании аспирина- подумать о режиме приема, учитывая анти-Ха активность НМГ в течение 6-8 часов после процедуры: если ГД заканчивается в первой половине дня, то ничего страшного не должно быть в применении аспирина после ужина, если ГД вечером-ночью- пересчитать время приема. Но это лишь мое мнение).
-длительность остановки кровотечения из мест пурнкции после ГД не отличается от таковой при использовании НФГ

В сухом остатке- явным показанием к назначению НМГ является аллергия на НФГ, проблемный доступ (хотя в Германии показанием является, например, нарушения липидного обмена).

надеюсь, на все поставленные вопросы по НМГ я ответил (про кумулятивный эффект, про различия внутри группы НМГ, про гепарин-индуцированную тромбоцитопению 2 типа на фоне приема НМГ, про обычные дозировки НМГ).

[Evgeny Konukhov]

Здравствуйте, Игорь. Спасибо за очень наглядный материал. Давно Вам пора написать собственное руководство по диализу.
К показаниям для назначения НМГ я бы еще назвал неэффективность НФГ у конкретного пациента.
Пример. : У пациента при дозировке гепарина 7,5 ТЕ - тромбы в контуре, 10ТЕ - снова тромбы в контуре. 12,5 ТЕ- длительное кровотечение.
При титровании дозы в пределах от 10 до 12,5ТЕ - также либо тромбы, либо кровотечения. Мне кажется, в таком случае лучше перевести на НМГ.
Считаете ли Вы целесообразным назначение НМГ вместо НФГ на диализе, когда другие специалисты ( Кардиологи, кардиохирурги, сосудистые хирурги) назначают НМГ при сопутствующей патологии, при этом пациент на диализе получает НФГ. Мне кажется в этом случае назначение НМГ и на диализе тоже, будет оправдано.
Спасибо. С уважением.

[Igor Matyukhin]

Здравствуйте, Евгений. Этот материал по НМГ хотелось бы по-другому изложить, более последовательно, но на такое совсем нет времени. Поэтому несколько хаотично и неполно. Постепенно буду править текст выше и вносить дополнения.
Соглашусь и с такой причиной перехода на НМГ, как неэффективность НФГ у конкретного пациента- хоть и редко, но бывает.
Про курсовое или более длительное назначение НМГ смежными специалистами- тоже согласен. В таких случаях важно поддерживать на каком-то более-менее постоянном уровне эффекты НМГ. При использовании НМГ между диализами, а НФГ- на ГД, сложно будет контролировать дозу, кратность. Поэтому, если назначен НМГ по поводу какого-нибудь сопутствующего заболевания, логично использовать такой же препарат и на ГД.
За все время работы однажды довелось видеть пациентку с аллергией на НМГ (не помню точно, на 1 из них, или пробовали разные НМГ), ей вернули НФГ.

[Igor Matyukhin]

Национальные особенности...

НМГ не используют в качестве антикоагулянта на ГД в США. Объясняется это простотой использования гепарина, его безопасностью и низкой стоимостью. Авторы статьи отмечают также, что контроль АСТ перестал пользоваться популярностью (At one time, monitoring anticoagulation effect of heparin with the activated clotting time (ACT) was in vogue, but has fallen out of favor because of its relative complexity, difficulty with standardization, and the general acceptance that it added little to the safety of the anticoagulation procedure.)- мало пользы в рутинной практике, выражаясь просто.
Сомневаются американцы и в меньшей частоте кровотечений при использовании НМГ, беспокоит их отсутствие терапевтических методов в случае кровотечения.
Меньший риск остеопороза при использовании НМГ в отличие от НФГ авторы тоже оспаривают, мотивируя тем, что возраст, диабет, сниженная физическая активность, дефицит вит Д, ВГПТ также вносят лепту в состояние костной ткани- найти истинную причину остеопороза в таком случае сложно.
Гиперлипидемия: гепарин вызывает дислипидемию при ТХПН. Отмечается, что в этой популяции пациентов спектр липидных нарушений несколько отличен от общей популяции- меньше ХС-ЛПВП, выше- ТГ. Общий ХС и ЛПНП нормальные или сниженные. В 2-х крупных клинических исследованиях не доказали положительного эффекта статинов в плане снижения смертности диализных пациентов. Роль отклонений липидного спектра у диализных пациентов в отношении кардиоваскулярной патологии остается неясной. Гипертриглицеридемия объясняется повышенной продукцией и сниженным клиренсом. При ХПН активность липопротеинлипазы (фермент локализуется в эндотелии сосудистой стенки) снижена (из-за дисфункции эндотелия, вызванной уремией). Используемый во время ГД НМГ или НФГ способствует этим процессам- стимулируя высвобождение липопротеинлипазы эндотелием, тем самым- увеличивая концентрацию ТГ. Данные о преимуществах НМГ перед НФГ в плане более благоприятного профиля ТГ остаются противоречивыми, хотя больше работ подтверждает это мнение. (Интересно, что авторы статьи говорят о малозначимом эффекте изменений липидного профиля у диализных пациентов, отсутствии эффекта от терапии статинами в этой популяции, т.е. и нарушения, вызываемые гепаринами, по такой логике не должны иметь существенного значения. В то же время в Германии, где НМГ используют по довольно строгим показаниям, именно нарушения липидного профиля будут являться одним из таких показаний к переходу на НМГ).
Гиперкалиемия: все гепарины (НМГ и НФГ) могут повышать уровень калия (подавление синтеза альдостерона). В то же время, интермиттирующий характер введения НФГ (3 раза в неделю) вряд ли может иметь клиническое значение для большинства пациентов. Хотя в небольших исследованиях показывали преимущества НМГ (статистически значимые). В то же время, есть работы, говорящие о развитии гиперкалиемии и при применении НМГ у недиализных пациентов. По идее, этот нежелательный эффект при применении НФГ должен прекращаться быстро после ГД, в то время, как НМГ еще много часов будет действовать.
по материалам Unfractionated Heparin for Hemodialysis: Still the Best Option

Японских данных по последним годам я не нашел, но в отчете за 2004 год около 19% пациентов получали ГД с использованием НМГ.
В Европе НМГ разрешены к применению и даже рекомендуются Европейскими Рекомендациями по оптимальной практике диализа (EBPG):
-одинаковая эффективность (уровень доказанности А)
-более безопасны, чем НФГ (уровень доказанности А)
-удобство использования (уровень С)
-улучшение липидного профиля (уровень В)
-меньше кровопотери (уровень С)
Англичане пишут просто в своих Clinical Practice Guidelines- Haemodialysis- 7. Haemodialysis (HD):
Guideline 7.1 - HD: Anticoagulation without added risk of bleeding
We recomment that patients without increased bleeding risk should be given unfractionated heparin or LMWH during haemodialysis to reduce the risk of clotting of the extrcorporeal system. (1A)
Guideline 7.2 - HD: Anticoagulation with significant risk of bleeding
We recommend that anticoagulation should be avoided or kept to a minimum in patients with a high risk of bleeding. This can be achieved by using a high blood flow rate and regular flushing of the extracorporeal circuit with saline every 15-30 minutes or regional citrate infusion. (1C)
Guideline 7.3 - HD: Anticoagulation in patients with HIT type 2 or HITTS
We suggest that patients with HIT type 2 or HITTS should not be prescribed unfractionated heparin or low molecular weight heparin (LMWH) (2B).

наверное, те показания, которые перечислены несколько постов выше и дополнены Евгением и являются действительно значимыми. А влияние на липидный профиль, уровень калия, костный обмен представляется очень сомнительным.

[Evgeny Konukhov]

В общем, получается как с ГДФ для всех. Преимущества в общей массе сомнительные, денег требуется больше.
Мне, однажды , довелось работать в условиях, когда все пациенты (около 100 человек) были переведены на НМГ.
1. Непереносимость встречается ( приблизительно у 20% пациентов) Причем не только в виде аллергических реакций, но и в увеличении частоты тромбозов\кровотечений. Несмотря на дозы, рекомендованные производителями.
2. Перекрестную непереносимость не видел.
3. Каких либо преимуществ одного вида НМГ перед другим тоже не видел.
Скажите пожалуйста, Игорь. А у Вас есть какие -нибудь материалы по диализирующему р-ру с цитратом. Распространенность, стоимость. Преимущества и недостатки. Что пишут немцы?
Заранее благодарен.
С уважением.

[Igor Matyukhin]

Преимущества в общей массе, как и недостатки, думаю, отсутствуют. Логично использовать НМГ при показаниях, а не всем.
Про цитрат- посмотрю. Особо не интересовался, т.к. нигде не сталкивался в практике.

[Igor Matyukhin]

из немецкого диализного стандарта 2014:

B.7.4. Альтернативная антикоагуляция при гепарин-индуцированной тромбоцитопении II типа (HIT II):
HIT II основывается на иммунологической реакции с развитием а/т к комплексу из гепарина и тромбоцитарного фактора 4. Подозрение на HIT II возникает при снижении числа тромбоцитов на >50% за 5-10 дней после начала применения гепарина, при одновременно имеющейся тяжелой гиперкоагуляции с тромбозами при исключении других причин. Подтверждает диагноз наличие а/т (Elisa-тест) и тест активации тромбоцитов (например, HIPA-Test). Распространенность в интенсивной медицине выше, чем у хронических диализных пациентов. При обоснованном подозрении показана альтернативная антикоагуляция. Не является адекватным безгепариновый диализ, перевод с НФГ на фракционированный гепарин или назначение антагонистов витамина К в качестве монотерапии. В острой фазе не показана регионарная цитратная антикоагуляция, т.к. пациент (несмотря на тромбопению) должен получать системную антикоагуляцию для предотвращения тромбозов. Для системной антикоагуляции у диализных пациентов с HIT II имеются в распоряжении следующие препараты:
Danaparoid:
Гепариноид Danaparoid содержит преимущественно гепаран-сульфат. Danaparoid имеет длинный период полувыведения около 25 часов. у него нет антидотов. Мониторинг Danaparoid проводится измерением активности Anti-Faktor-Xa. Лабораторно-химическая перекрестная реакция с а/т HIT II наблюдается в 5 - 10 % случаев. У производителя существуют конкретные дозировки как для интермиттирующих, так и для продленных методик ЗПТ.
Lepirudin:
В Европе больше не продается.
Argatroban:
Argartroban действует как прямой антагонист тромбина. Метаболизм преимущественно в печени, антидоты отсутствуют, существенная часть препарата элиминируется гемодиализом.

P.S. Есть работы, подтверждающие перекрестные реакции с фрагмином в 40% http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8555084, и в 90%- http://211.144.68.84:9998/91keshi/Publi ... 1298.x.pdf
Сам диагноз HIT II все же не следует ставить при любом снижении тромбоцитов, или при снижении тромбоцитов к 20-му году диализа.