О хроническом зуде можно говорить при соответствующей клинике в течение 6 недель и более. В основе- дерматологические, неврологические заболевания, патология внутренних органов.
Впервые хронический зуд описали Rosenthal в 1931 и Chargin в 1932. Авторы отмечали частоту встречаемости зуда в 13%.
Физиология и патофизиология
Как и боль, зуд имеет значение в рамках сенсорной защитной реакции организма. Физиологические механизмы зуда объясняются пока не в полной мере. В коже имеются нервные окончания с множеством различных рецепторов, активацией которых вызываются нервные сигналы, проводимые в ЦНС с последующей ответной реакцией. Считается, что имеется как минимум 2 различных типа нервных волокон (механо-нечувствительные С-волокна, гистамин-опосредованный зуд, и полимодальные С-волокна). Импульс доходит до спинного мозга, далее- в головной мозг, вызывая в итоге активацию чувствительных и моторных зон коры. Как и при возникновении боли, обработка импульсов в ЦНС играет важную роль в восприятии качества и интенсивности зуда.
Патофизиология зуда при болезненных состояниях сложна и объяснена лишь частично. Мы исходим из того, что воспалительные клетки и кератиноциты в коже высвобождают большое количество пруритогенных медиаторов, возбуждают сенсорные нервные окончания,ведут к росту. Эта концепция объясняет усиленный зуд при внутренних заболеваниях, начинающийся первично без воспалительных изменений кожи.
Эпидемиология уремического зуда
Зуд у диализных пациентов и пациентов с ХПН является частым и очень мучительным, тяжело купируемым симптомом. Более 50% гемодиализных пациентов страдают от хронического зуда. По перитонеальному диализу данных меньше, но имеющиеся сведения позволяют предположить схожие значения.
Патогенез
Возможными пруритогенными факторами являются помимо других- ПТГ и гистамин. Давно известно, что выраженный зуд у пациентов с ВГПТ после паратиреоидэктомии значительно снижается [Massry S, N Engl J Med 1968; 279:697; Hampers CL,N Engl J Med 1968; 279:695]. Но некоторые данные говорят против ПТГ как источника уремического зуда [Stahle-Bäckdahl M, J Intern Med 1989; 225:411].
Гистамин кумулируется при ХПН, он является классическим медиатором зуда. Против значимой роли гистамина в развитии уремического зуда говорит отсутствие типичных изменений кожи по типу крапивницы, неэффективность антигистаминных препаратов в лечении [Weisshaar E, Exp Dermatol 2004; 13:298].
Роль ксенобиотиков и уремических токсинов пока не объяснена. Влияние повышенных концентраций витамина А в тканях, метастатические микрокальцинаты солей Са и магния также обсуждаются [Blachley JD, Am J Kidney Dis 1985; 5:237]. В небольшом исследовании по 10 гемодиализным пациентам с зудом и без него исследовались различия в Са-связывающем протеине фетуине. Разницы в уровне сывороточного фетуина, са, 25-вит Д не было [Mettang T, NDT plus 2009].
Помимо нейропатических нарушений с возможной пролиферацией рецепторов клеток, вызывающих зуд, могут быть и изменения в ЦНС. Повышенная стимуляция центральных µ-опиоидных рецепторов, возможно, через кумулированные эндорфины или кумулированный эндогенный морфин ведет к повышенному ощущению зуда. Дача налтрексона (пероральный антагонист µ-опиоидных рецепторов) вела к значительному облегчению зуда у уремических пациентов [Peer G, Lancet 1996; 348:1552]. Но автор статьи не подтвердил в собственных исследованиях этот эффект налтрексона [Pauli-Magnus C, J Am Soc Nephrol 2000; 11:514, s.u.]. Другая гипотеза- отсутствие баланса между активностью µ- и κ-опиоидных рецепторов ведет к к активации µ-рецепторов у пациентов с нарушенной функцией почек к зуду, поэтому назначение к-агонистов на лечение может быть обоснованным [Umeuchi H, EurJPharmacol 2003; 477:29].
Новые исследования говорят, что микровоспаление на уровне кожи может вести к уремическому зуду. Можно показать, что диализные пациенты с зудом имеют повышенный уровень СРБ [Virga G, Nephrol Transplant 2002; 17:2164; Kimmel A, Nephrol Dial Transplant 2006; 21:749] и относительное повышение провоспалительных ТН-1-клеток, IL-6 [Kimmel M, Nephrol Dial Transplant 2006; 21:749].
Клиника
Локализация участков зуда различна. У 25-50% пациентов- генерализованный зуд. Особенно часто- зуд спины, фистульной руки, лица.
Часто кожа гемодиализных пациентов с зудом не отличается от таковой у пациентов без зуда. В то же время, наблюдаются вторичные кожные изменения, предположительно вызываемые царапинами.
Помимо кожных экскориаций и рубцов в некоторых случаях отмечается Prurigo nodularis (почесуха) с иногда суперинфицированными гиперпигментированными и изъязвленными узлами различных размеров.
Терапия
Возможности лечения ограничены. Большинство исследований по этой теме сложно оценить с точки зрения слабого дизайна, маленькой численности исследуемых.
Терапевтические мероприятия:
-топическое лечение
-системное лечение антагонистами µ-опиоидных рецепторов и агонистами л-опиоидных рецепторов
-габапентин
-противовоспалительные медикаменты
-УФО
В большинстве случаев трансплантация почки ведет к исчезновению зуда [Altmeyer P, Hautarzt 1986; 37:217]. Здесь следует отметить, что эффект сохранялся и через 3 года после трансплантации (ALTMEYER et al., 1986), но пациенты находятся на иммуносупрессии, и вопрос остается открытым, что избавляет пациента от зуда- восстановление почечной функции или иммуносупрессия (METTANG, 1996,
METTANG et KUHLMANN, 2003, BACHARACH-BUHLES et ALTMEYER, 2004).
Позитивное влияние на интенсивность зуда отмечается у эффективного гемодиализа (Kt/V > 1,2) (MASI et COHEN, 1992, HIROSHIGE et al., 1995, SCHWAB et al., 1999, KATO et al., 2000).
УФО
Еще в 70-х годах Gilchrist сообщал об эффективности УФО у пациентов с уремическим зудом. У 9 из 10 пациентов наблюдалось значимое снижение зуда при использовании длинноволновой части УФ-диапазона [Gilchrest BA, Ann Intern Med 1979; 91:17].
Далее последовал ряд исследований по этой теме, но метаанализ не отмечал каких-либо статистически значимых изменений при лечении [Tan JK, J Amer Acad Dermatol 1991; 27:811].
Также все знают о рисках повышения частоты встречаемости злокачественных опухолей кожи при УФО. Поэтому осторожность особенно у пациентов, которые возможно уйдут на трансплантацию почки с последующей иммуносупрессией.
Пентоксифиллин
Это мягкий TNF-Alpha-ингибитор с подтвержденными в многочисленных исследованиях иммуномодуляторными эффектами. С учетом представлений о микровоспалительном генезе уремического зуда 7 гемодиализным пациентам с выраженным зудом в течение 4 недель назначались 600 мг пентоксифиллина [Mettang T, Nephrol Dial Transplant 2007; 22: 2727]. Только у 3 из 7 пациентов терапия продолжалась этот срок, у остальных она была прекращена по причине развития побочных эффектов. Пациенты, пролеченные все 4 недели, сообщали о значительном положительном эффекте в отношении выраженности зуда. Этот эффект сохранялся много недель после прекращения лечения. Но переносимость этого препарата (в указанной дозе) позволяет использовать его лишь в исключительных случаях.
Талидомид
Используется в лечении множественной миеломы, в лечении после пересадки костного мозга. Талидомид снижает продукцию TNF-alpha лимфоцитами. Показана эффективность его в лечении уремического зуда [Silva SR, Nephron 1994; 67:270].
В плацебо-контроолируемом рандомизированном двойном слепом исследовании по лечению рефрактерного к терапевтическому лечению уремического зуда талидомид вел к улучшению клиники (на 50% по шкале зуда). Точный механизм эффективности препарата в этом отношении неизвестен. Помимо описанной выше супрессии TNF-alpha-продукции возможны и центральные тормозящие эффекты препарата [Daly BM, Acta Derm Venereol 2000; 80:24].
Габапентин
Ранее применялся в качестве противосудорожного средства. Этот препарат оказывал модулирующий эффект при боли особенно у пациентов с диабетической нейропатией. В ранрандомизированном плацебо-контролируемом исследовании по 25 гемодиализным пациентам было показано, что 300 мг габапентина 3 раза в неделю перорально драматически снижали уремический зуд (интенсивность зуда с 8.4 до 1.2 в конце лечения в течение 4-х недель по шкале зуда) [Gunal AL, Nephrol Dial Transplant 2004; 19:3137].
Последующее двойное слепое исследование по 34 гемодиализным пациентам 100 мг габапентина 3 раза в неделю вело к схожим результатам [Razeghi E, Ren Fail 2009; 31:85].
Уровень побочных явлений в обоих исследованиях был низким. Новые наблюдения показывают, что прегабалин также эффективен в лечении уремического зуда.
Антагонисты µ-опиоидных рецепторов
Налтрексон
Двойное слепое исследование показало, что системное лечение пероральным антагонистом µ-опиоидных рецепторов налтрексоном в течение 1 недели у 15 пациентов с тяжелым диализ-ассоциированным зудом вело к почти полному исчезновению зуда [Peer G, Lancet 1986; 348:1552].
Автор статьи провел двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по 23 пациентам с уремическим зудом, которые до этого безрезультатно лечились другими препаратами, 50 мг налтрексона в течение 4-х недель. 16 из 23 пациентов закончили исследование. Зуд снижался на 29% (по шкале VAS 0-10) и на 17.6% по шкале зуда. В плацебо-группе- на 16.9% и 23% соответственно [Pauli-Magnus C, J Am Soc Nephrol 2000; 11:514]. Разница была статистически незначимой.
Результаты этих исследований противоречивы. В первом исследовании включались пациенты с зудом по шкале VAS 10, в последнем- 6. Это и другие отличия (например, диализное лечение, разница в стиле жизни, питании и т.д. ) могут объяснять различия в результатах.
Агонисты к-опиоидных рецепторов
Налфурафин
К-опиоидные рецепторы частично оказывают антагонистические эффекты к µ-опиоидным рецепторам, поэтому к-агонисты могут подавлять морфининдуцированный зуд. Это позволяло рассчитывать на эффект при уремическом зуде [Umeuchi H, Eur J Pharmacol 2003; 477:29].
Метаанализ по 2 рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым исследованиям по 144 гемодиализным пациентам с уремическим зудом показал, что лечение налфурафином снижало зуд. Препарат назначался 3 раза в неделю в/в на гемодиализе в течение 4-х недель. Побочные явления отмечались редко. Отличия с плацебо-группами были значимыми [Wikström B, J Am Soc Nephrol 2005; 16:3742].
Японцы в рандомизированном проспективном плацебо-контролируемом исследовании на 337 гемодиализных пациентах с зудом применяли налфурафина гидрохлорид перорально 2.5 и 5 мг в день на протяжении 2 недель [Kumagai H, Nephrol Dial Transplant 2010; 25:1251].
Через неделю лечения интенсивность зуда по VAS-шкале 0-100 снижалась в группе препарата на 22 (5 мг) и 23 (2.5 мг), в плацебо-группе- на 13. Разница была статистически значимой. Побочные явления (среди прочих- нарушения сна) в группах препарата были значимо выше. Помимо этого, наблюдалось быстрое прекращение результатов лечения после окончания лечения.
агонист kappa-опиоидных рецепторов Nalfurafine
Крем с гамма-линоленовой кислотой
Локальное лечение высококонцентрированныи гамма-линоленовыми кислотами (эссенциальные животные кислоты, содержащиеся в т.ч. растительных семенах) исследовалось на 17 пациентах с тяжелым рефрактерным уремическим зудом в течение 6 недель. Интенсивность зуда по VAS-шкале 0-100 снижалась с 75 до 30 (в плацебо-группе- с 72 до 67.5) [Chen YC, Am J Kidney Dis 2006; 48:69]. Механизм действия непонятен. Рассматривается возможность участия этих кислот в образовании противовоспалительно действующих простагландинов. Нежелательные явления не отмечались, что позволяет использовать их в лечении пациентов с уремическим зудом.
Кремы, содержащие такролимус
Использование этих средств при изменениях кожи в рамках атопического дерматита в ряде случаев ведет излечению симптоматики [Gianni LM, Ann Pharmacother 2001; 35:943].
Еще в 90-е годы мы лечили 3-х пациентов с очень мучительным зудом кремом с 0.03% такролимусом 2 раза в день. 2 из 3 пациентов излечились от зуда, третий отмечал значительное улучшение ( 7 до 3 по 10-бальной шкале). После прекращения лечения симптоматика восстановилась. Значимых побочных явлений не наблюдалось [Pauli-Magnus C, Perit Dial Int 2000; 6:802].
Позже проводились исследования и другими авторами [Kypers DR, Nephrol Dial Transplant 2004; 19:1895] по 25 пациентам также с доказанным эффектом.
исследование американцев по 22 гемодиализным пациентам [Duque MI, J Am Acad Dermatol 2005; 52:519] показало эффект и в группе плацебо, что сами авторы в итоге связали с основой крема (и без такролимуса). Побочных эффектов также не наблюдалось.
типичные изменения кожи при уремическом зуде. На первом слайде- следы расчесов на ноге с экскориациями, на втором- гиперкератические узлы, частично с экскориациями (Prurigo nodularis), на третьем слайде- глубокие рубцы на плечах, спине гемодиализной пациентки.
алгоритм лечения хронического зуда
http://sundoc.bibliothek.uni-halle.de/d ... 026/t7.pdf
Prof. Dr. Thomas Mettang- http://www.medicom.cc/medicom-de/inhalt ... uritus.php
содержит 0.015% капсаицина, 
0,1% капсаицина
