nefrosovet.ru

Nephro Today 2013
8 ноября
Predictor for Bleeding-Related Upper Gastrointestinal Lesions in Anemic Patients with Chronic Kidney Disease. Yong Mi Song, Korea

-Анемия и железодефицит- частые осложнения у пациентов с ХБП
-имеется мало информации о диагностических индикаторах ассоциированных с кровотечениями ЖК-поражений
-очень малое количество исследований касалось ЖКК из верхних отделов у анемичных пациентов

В это исследование включили 165 пациентов с ХБП 3-5 (без диализа):
ХБП 3- 44 пациента
ХБП 4- 55 пациентов
ХБП 5- 69 пациентов

смотрели TSAT, MCV, ферритин, ретикулоциты. Диагноз ЖК- поражений- на основании ЭГДС.
Результаты:
-Ассоциированные с кровотечениями поражения ЖКТ (верхних отделов)- у 57 (34.5%) пациентов
-для TSAT менее 20%- ROC 0.63 (р=0.007), чувствительность- 0.53, специфичность 0.76.
-комбинация TSAT менее 20% и ферритина менее 100 нг/мл увеличивала чувствительность на 17%.
-ретикулоциты и MCV без диагностической ценности (не дстигали достоверного уровня)
-для пациентов с ХБП 5 чувствительность TSAT+ферритин была хуже, чем при ХБП 3 (р<0.05)

Вывод:
-TSAT<20%- значимый предиктор поражений верхних отделов ЖКТ, сопровождающихся кровотечениями
-ферритин менее 100 нг/мл может повысить чувствительность TSAT
-эти индикаторы должны оцениваться осторожно при ХБП 5, т.к. их чувствительность в этом случае низкая.

http://www.nephro-today.de/presentation ... lecturer/3

TSAT является более точным предиктором ответа на терапию ЭПО


в этой модели изменение уровня гемоглобина связывали с уровнями ферритина. Максимальный ответ гемоглобина на терапию ESA наблюдался в диапазоне значений ферритина 0-200 нг/мл, дальше отмечалось снижение в диапазонах 200-500, 500-800, рост гемоглобина отмечался вплоть до уровня ферритина 1300 нг/мл, но после 800- клинически незначимо.


в этой модели- изменение уровня гемоглобина и процента насыщения трансферрина. Максимальный рост ответа гемоглобина в диапазоне TSAT 0-10%, в диапазоне 10-20% и 20-30% рост гемоглобина уменьшеался, пик значений- 34%, практически при уровнях 30-40% ответ не улучшался,


Это обобщенный график изменения гемоглобина/TSAT/ферритина. Максимум достигался при ферритине 1300 и TSAT 34%, но уже при ферритине 500 нг/мл и TSAT 34% отмечался ответ со стороны гемоглобина в 92% от максимального. Само увеличение TSAT в диапазоне 0-35% имело гораздо больший ответ на уровень гемоглобина, чем изменение ферритина в диапазоне физиологических значений- (видим по крутизне графика по разным осям).

Вывод авторов- We found that TSAT, but not ferritin, had a statistically significant modifying effect on Hb response to changes in ESA dose. Given the possible risks of excessive i.v. iron dosing, including infection and iron overload, our data support the use of TSAT as a better marker than ferritin of i.v. iron therapy.
(у TSAT, а не ферритина, было статистически значимый эффект на изменение Hb в ответ на изменения дозы ЭПО. Учитывая возможные риски передозировки железом (в том числе инфекции и перегрузка железом) наши данные подтверждают использование TSAT как лучшего маркера, чем ферритин при терапии парентеральными препаратами железа).

P.S. Обрабатывали данные по 11000 диализным пациентам в США.

TSAT is a better predictor than ferritin of hemoglobin response to Epoetin alfa in US dialysis patients
Adam E. Gaweda
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1 ... 12078/full

Эта работа в целом подтверждает последние рекомендации KDIGO 2012 по TSAT не более 30% и ферритину не более 500 нг/мл.
Поэтому обязательным в работе должен быть калькулятор TSAT-
например- http://www.labor-limbach.de/Transferrin ... 658.0.html
первое поле- сывороточное железо (выбираем нужные единицы измерения), второе поле- трансферрин. "Berechnen"= "рассчитать"

С июня 2011 года FDA рекомендует
1. для пациентов с ХБП в додиализных стадиях:
-Начало лечения ESA (эритропоэз-стимулирующие агенты)- при уменьшении уровня гемоглобина ниже 100 г/л
–целью является снижение рисков аллоиммунизации и/или других рисков, связанных с переливанием Er-массы
- при превышении уровня гемоглобина в 100 г/л необходимо снизить дозу ESA или прервать лечение; достаточно использовать самую низкую дозу ESA для снижения потребности в переливании компонентов крови (не совпадает с KDIGO-2012 по анемии. более жесткое требование у американцев)
2. Для пациентов с ХБП5Д:
– начинать терапию ESA при уменьшении гемоглобина ниже 100 г/л (совпадает с KDIGO-2012 по анемии)
– снизить дозу ESA или прекратить терапию при достижении уровня гемоглобина в 110 г/л ((не совпадает с KDIGO-2012 по анемии- последние пишут про 115 г/л)
-если пациент не реагирует на увеличение дозы ESA в течение 12 недель терапии, дальнейшее усиление терапии не улучшит ответ, но увеличит риски
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1 ... 20615/full

Япония с 2008 года рекомендует при ХБП5Д
-100-110 г/л для большинства (в KDIGO-2012- 100-115 г/л)
-110-120 г/л- для молодых, активных пациентов (в KDIGO-2012- 115-130 г/л)

Британия- с 2010 года
-рекомендует коррекцию дозы ESA при снижении уровня гемоглобина ниже 105 г/л или увеличении выше 115 г/л для достижения целевого гемоглобина в 110 г/л и диапазона 100-120 г/л (1B)

KDIGO-2012 рекомендует при ХБП5Д терапию ESA:
-начинать терапию ESA при гемоглобине ниже 100 г/л
-снижать дозу или отменять терапию при превышении 115 г/л
-у молодых, активных пациентов, в случаях частых кровотечений (т.е. для профилактики сильного снижения гемоглобина и возможного переливания компонентов крови)- до 130г/л

в заключении слайд по средним значениям гемоглобина (не слишком хорошее качество, но информация понятна):


левый верхний слайд- по средним уровням гемоглобина в Японии (пунктиром), США (сплошная линия), Европе (штрих) в динамике по годам вплоть до декабря 2012 года. Видим, что в Японии и США средние уровни гемоглобина почти одинаковы и составляют 107.5 г/л, в Европе- 112 г/л.

На простой вопрос: "что такое анемия при ХБП?", можно увидеть такие ответы в рекомендациях-

Критерии анемии при ХБП-

1. European Best Practice Guidelines (EBPG)
Взрослые мужчины Hb <135 g/L
Взрослые женщины Hb <115 g/L
Мужчины >70 лет Hb <120 g/L

2. Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI)
Взрослые мужчины Hb <135 g/L
Взрослые женщины Hb <120 g/L

3. Clinical practice guidelines on anaemia of CKD (Британия, 2010- 2013)
Hb <110 g/L

4. KDIGO-2012 anaemia
Взрослые мужчины Hb <130 g/L
Взрослые женщины Hb <120 g/L

5. Japanese Society for Dialysis Therapy: Guidelines for Renal Anemia in Chronic Kidney Disease (2008)
Взрослые мужчины Hb <135 g/L (Ht<40%)
Взрослые женщины Hb <115 g/L (Ht<35%)

В ближайшее время появятся Российские национальные рекомендации по анемии. Можно предположить, что они будут базироваться преимущественно (или полностью) на KDIGO-2012 по анемии, работать будем по ним. (Хотелось бы отметить, что очень понравились по своему содержанию японские рекомендации по анемии.Постараюсь приводить оттуда некоторые фрагменты, касающиеся диагностики, лечения).

Немного про терапию парентеральным железом...
По материалам Dialyse aktuell (S1/2013)

Железодефицит:
абсолютный железодефицит- при истощенном железе запасов с ферритином <100 нг/мл и TSAT < 20%
функциональный железодефицит- при нормальном или повышенном железе запасов с нормальным или повышенным уровнем сывороточного ферритина, но при TSAT < 20%. При функциональном железодефиците высвобождение железа запасов и всасывание железа значительно снижаются из-за протеина острой фазы гепсидина.

Целевые значения параметров железа:
Целевые значения параметров железа в последние годы изменились. По KDOQI от 2006 года, к примеру, ферритин рекомендовался более 100 нг/мл в предиализных стадиях и более 200 нг/мл для диализных пациентов, при этом ферритин не должен постоянно быть выше 500 нг/мл. TSAT должен быть выше 20%.
По KDIGO 2012 перед началом терапии эритропоэз-стимулирующими средствами (ЭСС) необходимо восполнить железо запасов. Препараты железа назначаются при TSAT менее 30% и сывороточном ферритине до 500 нг/мл. Озвученные уровни TSAT и ферритина должны приниматься во внимание и для пациентов, уже получающих ЭСС, которым посредством терапии железом можно сократить дозы ЭСС или повысить уровни гемоглобина.
(В EBRP предлагается пациентам с ХБП (при использовании ЭСС без препаратов железа) для увеличения уровня гемоглобина или снижения дозы ЭСС применять препараты железа при ферритине менее 300 нг/мл и TSAT менее 30%: For adult CKD patients on ESA therapy who are not receiving iron supplementation, the working group suggest a trial of IV iron (in ND-CKD patients oral iron therapy should be started as a first step if tolerated) if an increase in Hb concentration or a decrease in ESA dose is desired and TSAT is <30% and ferritin is <300 ng/mL. )
У гемодиализных пациентов возможно поддержание более высоких уровней сывороточного ферритина при плохом ответе на терапию ЭСС или высоком соотношении риск/польза от приема ЭСС, пишут в уточнениях ERBP. Внимательнее быть в тех случаях, когда ферритин выше 500 нг/мл при TSAT более 30%

Аспекты безопасности
(я не останавливаюсь на острых реакциях)
При системных заболеваниях необходимо избегать парентеральных препаратов железа, также необходимо сделать паузу в приеме парентеральных препаратов Fe перед запланированным МРТ-исследованием (для минимизации риска нефрогенного системного фиброза). Особое внимание надо уделять пациентам с гепатитом С. Они страдают от аккумуляции железа в печени. Предполагается, что индуцированный железом оксидативный стресс может быть причиной повреждения печени (фиброз, цирроз, гепатоцеллюлярная карцинома). Поэтому и пациенты с ХБП при гепатите С и анемии не должны получать железо (категоричное утверждение, надо еще поискать материал на этот счет).
Следует отметить, что еще не совсем понятно значение высоких дозировок железа в долгосрочной перспективе для пациента с почечным заболеванием. В мае 2013 года вышел комментарий EBRP по рекомендациям KDIGO 2012 по анемии (Comment on European Renal Best Practice Position Statement on Anaemia Management in Chronic Kidney Disease.
Goldsmith D, Blackman A, Gabbay F, June 2013). Отмечается, что при ренальной анемии вначале следует проводить терапию железом, но говорится и о том, что повышенное применение железа в недавнем прошлом вело к высоким уровням ферритина (данные регистра DOPPS) и что повышенный уровень ферритина у диализных пациентов ассоциирован с повышенной смертностью. Авторы EBRP требуют различать абсолютный и функциональный железодефицит и избегать длительного превышения ферритином уровня в 500 нг/мл.

В середине 2013 года группа EBRP выпустила комментарии к рекомендациям KDIGO 2012 по лечению анемии, целью являлась адаптация последних рекомендаций для Европы. Авторы подчеркивали, что этот документ будет полезным в повседневной клинической практике, учитывая необходимость индивидуализации терапии.

1. Диагноз анемии при ХБП
KDIGO- диагноз анемии у взрослых и подростков старше 15 лет с ХБП- при Hb<130 г/л у мужчин и 120 г/л у женщин.

Для европейской популяции с ХБП авторы предлагают диагноз анемии при Hb< 135 г/л у мужчин (<132 г/л у мужчин старше 70 лет) и < 120 г/л у взрослых женщин.

2. Железо в лечении анемии при ХБП
Для пациентов до начала использования ЭСС:

В KDIGO 2012 предлагалось при анемии (без терапии железом или ЭСС) начало в/в-терапии железом (или пероральными формами в додиализных стадиях):
-для увеличения концентрации гемоглобина до начала использования ЭСС при TSAT ≤30% и ферритине ≤500 ng/mL

Авторы в EBRP согласны с этим утверждением, пишут, что у недиализных пациентов с легкой и умеренной анемией пероральные формы железа предпочтительны в качестве средств первой линии в течение минимум 3-х месяцев (при отсутствии ЖК-нарушений) для сохранения вен. Парентеральные формы препарата- для тяжелой анемии или при неэффективности пероральной терапии.
Далее авторы отмечают, что очень важно различать абсолютный и функциональный дефицит железа, т.к. отмечается разный эффект (увеличение гемоглобина). Stancu et al. показал на 100 недиализных пациентах, что после введения 1000 мг в/в-железа ответ на ЭСС отмечался у 63% пациентов с истощенными запасами железа и лишь у 30% при достаточных запасах. На каждое снижение TSAT на 1% ответ возрастал на 7%. Следует отметить, что у европейской популяции средние значения TSAT и ферритина были ниже,чем порог, до которого может использоваться железо по рекомендациям KDIGO 2012 (23% и 176 нг/мл против serum ferritin ≤500 ng/mL and TSAT ≤30%).
Также в исследовании Stancu et al. значения ферритина были много ниже 500 нг/мл, несмотря на это 2/3 пациентов имели хроническое воспаление (СРБ > 10 мг/л).
Также остается открытым вопрос, надо ли назначать железо пациентам с ХБП при гемоглобине выше 120 г/л и абсолютным железодефицитом. Авторы отмечают, что можно, но надо избегать намеренного превышения гемоглобином 130 г/л.
(это нередкая ситуация, когда, например, у пациента с поликистозом мы видим высокий гемоглобин и абсолютный железодефицит. С одной стороны, железо является не только частью гема, около 5% железа входит в состав негемовых ферментов (цитохром, пероксидазы, каталазы), около 8% железа - в миоглобине. Но дополнительное введение железа может спровоцировать дальнейший рост гемоглобина, поэтому если видим рост гемоглобина выше 130 г/л при использовании железа, наверное, надо остановиться. Этот момент не прописан однозначно в рекомендациях и комментариях. Опять же, если нет динамики в гемоглобине на фоне использования поддерживающих доз железа (например, 100 мг/мес), наверное, можно и продолжить терапию железом. Это только мое мнение).

EBRP: пациентам с ХБП и анемией (не получавших терапию железом и ЭСС) предлагается терапия железом (парентеральными формами, для ND-CKD пациентов- в пероральной форме при нормальной переносимости в качестве терапии первой линии, особенно при ХБП 2-3 или на ПД) если:
-имеется абсолютный железодефицит (TSAT <20% и ferritin <100 ng/mL)
или
-для подъема уровня гемоглобина до начала использования ЭСС при TSAT <25% и ferritin <200 ng/mL для пациентов ND-CKD и TSAT<25% и ferritin <300 ng/mL для диализных пациентов. Не следует стремиться к превышению TSAT 30% и ferritin 500 ng/mL для всех пациентов.

Для пациентов, получающих ЭСС:
KDIGO-
Для взрослых пациентов с ХБП, получающих ЭСС без железа для увеличения концентрации гемоглобина или уменьшения дозы ЭСС предлагается использование препаратов железа при TSAT ≤30% и ferritin ≤500 ng/mL.

(эта рекомендация в действии очень хорошо видна на примере США в последние годы- отмечается значительное снижение доз ЭСС при росте доз железа).
При этом использование железа существенно увеличило уровни ферритина (медианные значения выросли с 556 до 650 нг/мл, у 34% ферритин был выше 800 нг/мл. С другой стороны, TSAT ≥ 50% остался у 10%. Интересно, что каждые 100 мг парентерального железа увеличивают TSAT на 0.43% при исходном уровне до 30% и лишь на 0.1% при более высоких уровнях, значения гемоглобина остались неизменными. Поэтому терапия железом при TSAT ≥ 30 % не улучшает эритропоэз и подвергает пациента риску перегрузки железом.
В Европе отмечаются более низкие медианные уровни ферритина (444 нг/мл в 2010 году).
Безопасность стабильно высоких значений ферритина пока неизвестна.

EBRP
-Для европейской популяции пациентов с ХБП, получающих ЭСС без железа, предлагается использование препаратов железа для увеличения уровня гемоглобина или снижения дозы ЭСС при TSAT <30% и ferritin <300 ng/mL.
-для гемодиализных пациентов терапия железом может проводиться и при более высоких уровнях ферритина при слабом ответе на ЭСС или при высоком соотношении риска/пользы использования ЭСС.
-особое внимание при ферритине выше 500 нг/мл при использовании железа и ЭСС, особенно при адекватном TSAT (>30%).

Неплохие получились комментарии к KDIGO 2012 по анемии, в соавторах был австриец Вальтер Хёрл, многие его мысли по терапии железом, которые он неоднократно излагал в NephroNews, включены в эти комментарии.

Статья по терапии железом у пациентов с ХБП в Dialyse aktuell вызвала у меня 2 вопроса- столь ли категорично нельзя использовать железо при гепатите С у пациента с ХБП и что делать пациентам с абсолютным железодефицитом и высокими уровнями гемоглобина без ЭПО-терапии. Написал автору статьи Prof. Dr. J Galle, его ответ следующий:
1. Соотнести активность гепатита и выраженность железодефицита/анемии. Т.е. если очень нужно применить железо и гепатит неактивный, то можно. Что и хотелось уточнить. А при активном гепатите и вопросов нет.
2. Насчет железа при высоком гемоглобине также ответ предполагаемый- при 135 г/л он бы не стал назначать железо.

австралийцы в своих национальных рекомендациях от 2013 года предлагают пациентам с ХБП (2C), ГД (2B) и ПД (2D) поддерживать следующие уровни показателей обмена железа-
1. до использования ЭСС-
ферритин >100 мкг/л
TSAT >20%
2. При использовании ЭСС-
ферритин 200-500 мкг/л
TSAT 20-30 %

Они предлагают снижать дозу железа при превышении ферритином 500 мкг/л (2С), упоминают про отсутствие доказательности (в краткосрочных исследованиях сроком менее 6 месяцев) токсичности железа при ферритине ≤1200 мкг/л (2C). Упоминают об отсутствии разницы в использовании болюсов 50-100 мг/нед или разовых крупных доз в/в- препаратов в 1000 мг.

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1 ... 12139/full

Мне европейские поправки от 2013 года кажутся более взвешенными.

Интересная работа по анемии у японцев:
Hyporesponsiveness to erythropoiesis-stimulating agent as a prognostic factor in Japanese hemodialysis patients: the Q-Cohort study
Rieko Eriguchi
http://rd.springer.com/article/10.1007% ... 014-0121-9

Это было проспективное исследование по 2905 японским гемодиализным пациентам, наблюдали 4 года.
В основе работы- индекс резистентности к эритропоэтину- erythropoietin resistance index (ERI)- недельная доза ЭСС/постдиализный вес/уровень гемоглобина в г/дл (U/kg/week/g/dl). Пациенты делились на 3 группы- низкий, средний, высокий индексы: low ERI ≤5.10; intermediate ERI 5.11–9.43; high ERI ≥9.44. За период наблюдения умерло 482 пациента. 4-х летняя выживаемость линейно снижалась при росте индекса: 87.5%, 82.9%, 72.0 % соответственно для низкого, среднего и высокого ERI (p <0.001). (28% пациентов с индексом выше 9.44 умерло за 4 года), после мультивариантного анализа риски в группе высокого индекса против низкого были значимо выше- [mHR, 1.64 (95 % confidence interval, 1.27–2.11)]. В группе с высоким индексом резистентности к эритропоэтину значимо ниже риск смертности был в группе с Kt/V ≥ 1.57 (против пациентов с Kt/V ≤ 1.56)- [mHR, 0.73 (0.54–0.98)]- на 27% ниже.
Таким образом, авторы исследования решили, что резистентность к ЭСС может быть статистически достоверным прогностическим фактором для японских гемодиализных пациентов.

Оцените индекс у своих пациентов на досуге
1. пациент 50 кг, недельная доза 12000ЕД, гемоглобин 10 г/дл:
12000:50: 10=24
У такого пациента индекс резистентности к ЭПО составит ERI=24- высокий индекс
2. 80 кг, 6000ЕД/нед, 105 г/л
6000:80:10.5=7.14
ERI=7.14- средний индекс
3. 80 кг, 4000ЕД, 110 г/л
4000:80:11=4.55
ERI=4.55- низкий индекс.

Здравствуйте, Игорь.
А что японцы пишут про оценку этого индекса в динамике? Ведь как происходит. В один месяц индекс может быть один, далее коррекция дозы или отмена. Соответственно и значения разные.